2023年2月10日，由一味書院主辦的《風濕月月壇（第7期）——皮膚相關自身免疫性疾病》于線上成功舉行。本次論壇由浙江大學醫學院附屬第一醫院林進教授擔任大會主席，浙江中醫藥大學附屬杭州市第三醫院沈宏教授、安徽醫科大學第一附屬醫院徐勝前教授作為講課嘉賓，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院曹華教授、浙江大學醫學院附屬第二醫院高嵩教授、上海交通大學附屬同仁醫院劉彧教授、南京醫科大學附屬南京醫院沈敏寧教授作為本次大會的討論嘉賓。
林進教授致辭
林進教授首先表示非常高興與各位同道、各位專家線上相見，參與到一味書院舉辦的第七期風濕月月壇中，非常榮幸能夠以線上的形式與大家相聚，一同暢談皮膚相關自身免疫性疾病的臨床意義及探索。近年來，我們對自身免疫病性疾病的關注程度不斷提高，診療技術日新月異，皮膚相關自身免疫病性疾病取得研究成果比較顯著；但部分診斷和治療方案具有個體化差異，隨著對疾病發病機制的深入研究，還需要進一步實現精準診斷與治療。
沈宏教授發表演講
講題：自身免疫性大皰性皮膚病血清學檢測及臨床應用
沈教授對自身免疫性大皰性皮膚病（AIBD）的定義、分類、血清學檢測及診治的典型病例進行了分享。AIBD是一組器官特異性自身免疫性疾病，主要損害的靶器官是表皮及表皮基底膜帶。表皮之間的連接結構稱為橋粒，而表皮和真皮之間的連接結構稱為半橋粒。橋粒結構主要靶抗原有Dsg1、 Dsg3。半橋粒結構主要靶抗原有BP 180、BP 230、肌內膜等。而橋粒結構引起表皮內水皰，半橋粒結構引起表皮下水皰，所以AIBD分為表皮內AIBD和表皮下AIBD。
表皮內AIBD的特點是累及皮膚和黏膜，水皰軟且易破、易糜爛，尼氏征陽性，主要常見的有尋常型天皰瘡（PV）和落葉型天皰瘡（PF）。PV最常見（占70%），較嚴重，部分患者可危及生命。臨床表現及分型有3類：主要為皮膚損害類型，無黏膜損害（部分患者后期出現黏膜損害），Dsg 1 陽性；口腔損害，然后出現皮損（輕微較局限或沒有損害），Dsg 3 陽性；廣泛的皮損和黏膜損害，病情較重，預后較差，Dsg 1和3 陽性。PV診斷標準有3點：1. 臨床表現：① 皮膚出現松弛性水皰和大皰，易破潰；② 水皰和大皰破潰后形成頑固性糜爛；③ 黏膜出現水皰或糜爛；④ 尼氏征陽性。2. 組織病理：表皮或上皮細胞間棘層松解，形成水皰和大皰。3. 免疫診斷指標：① 皮損區域或皮損周圍正常皮膚DIF示IgG和/或補體沉積于表皮（或上皮）細胞間；② IIF檢測到血清中出現抗表皮細胞間抗體；③ ELISA檢測到血清中出現抗Dsg1和Dsg3抗體。抗Dsg抗體水平還可以用于疾病的監測，需要結合PDAI評分和臨床皮疹特征一起綜合評估病情嚴重程度和病情活動度。抗Dsg1抗體水平上升，提示皮損復發可能性較大；而抗Dsg3持續高水平，并不預示黏膜損害復發。監測建議是在開始前治療，每月檢測，病情穩定后每 3~6個月檢測；病情穩定達1年以上，且糖皮質激素維持在潑尼松10 mg/d以下，可適當延長檢測時間；病情復發當紅斑水皰起來的時候要立刻檢測。
PF的皮損面積比較大，但無黏膜損害，有的呈紅皮病樣改變，其中常見的一個亞型是紅斑型天皰瘡（PE）。PE比較局限，常發生在脂溢性部位或曝光部位。對于PE患者往往會進行DIF和ANA抗體檢測，有一些病人可能會同時產生系統性紅斑狼瘡。
表皮下AIBD最常見的是大皰性類天皰瘡（BP）。BP在老年中常伴有神經系統病變，如腦梗死、腦出血或者帕金森等疾病。BP的診斷標準也基于臨床、病理、DIF基底膜帶IgG和/或C3線狀沉積、ELISA檢測BP180和/或BP230 IgG抗體水平升高。治療期間可以監測BP180，停藥前必須檢測DIF或抗BP180抗體，陽性則提示疾病復發風險較大。
徐勝前教授發表演講
講題：皮肌炎的特異性皮損及研究進展
徐教授先簡單介紹了皮肌炎（DM）的相關概念，皮肌炎是一種有特征性皮膚改變的特發性炎性肌病，以對稱性四肢近端肌肉無力為特征性表現，通常伴有典型的皮膚損害，臨床異質性明顯，部分患者常伴發腫瘤，可分為幼年型和成人型。DM發病原因是在遺傳背景因素及環境因素誘發下引起的炎癥級聯反應，其發病機制涉及多種炎癥細胞，如成熟的樹突狀細胞、B細胞、CD4+T細胞等。其特征性病理改變為束周肌萎縮，也有明顯的血管炎癥表現。徐教授接著詳細介紹了DM的臨床表現，重點介紹了DM相關皮損表現。對稱性四肢近端肌無力是DM患者非常重要的骨骼肌的臨床表現，約50%的患者可同時伴有肌痛及肌壓痛，這里需要關注一下臨床表現不是太典型肌肉表現的患者，避免漏診。DM皮膚受累典型的皮疹包括眶周皮疹、Gottron征、甲周病變、皮膚異色癥、Holster征、曝光部位紅斑等；非特異性皮損包括粘膜、潰瘍性損害、技工手、水皰和大皰、反向Gottron征等。DM皮膚和骨骼肌外受累可表現為間質性肺疾病（ILD)、食管吞咽困難、累及心肌等，約1/3的皮肌炎患者伴發惡性腫瘤。對皮肌炎患者需要主動篩查是否有ILD的可能。DM診斷要素主要依據臨床表現、自身免疫證據（肌肉病理+血清自身抗體）及肌肉受累證據進行診斷。自身抗體檢測在DM診斷中占據重要地位，其特異性抗體包括抗Mi-2抗體、抗MDA5抗體、抗SAE抗體、抗TIF1-γ抗體、抗NXP2抗體等。
而后徐教授詳細介紹了各抗體的特點。抗Mi-2抗體在PM/DM患者陽性率約4%-20%，對激素治療效果良好，無明顯肺部受累癥狀，往往提示預后良好。抗MDA5抗體是DM的特異性抗體，在DM患者中的陽性率為20%-50%，主要存在于亞洲人群中，容易出現快速進展的ILD，檢測MDA5抗體可判斷DM是否合并ILD，動態觀察該抗體變化有助于評價DM與ILD的預后。抗MDA5陽性，提示預后差。抗SAE抗體在臨床上主要伴有嚴重的皮膚疾病，吞咽困難往往加重，腫瘤的發生率不高。抗TIF1-γ抗體在DM患者中的檢出率是20%-30%，此抗體與腫瘤相關性高。抗NXP2抗體陽性的患者更容易出出現皮下鈣素沉著、肌肉攣縮以及其他并發癥，有發展為腫瘤的可能性。DM不同特異性抗體具有不同臨床表現，臨床上常以抗體進行疾病的命名。在2017肌炎EULAR/ACR分類標準中，把典型的皮疹、肌肉的臨床表現、自身抗體的檢測在整個皮肌炎的臨床分類中作為一個非常重要的部分進行看待。
徐教授最后從與過敏相關、與皮膚屏障受損相關、與免疫機制相關、與皮肌炎合并系統受累這幾個方面講解了皮肌炎治療研究進展，強調皮肌炎皮損需要與其他結締組織病的皮損害相鑒別，也需要考慮到重疊綜合征，皮肌炎的臨床表現呈高度異質性，診斷及鑒別診斷應遵循個體化原則，綜合血清抗體的實驗室檢測結果綜合考量，必要時需結合皮膚肌肉活檢檢測結果明確診斷。
【專家觀點薈萃】
Q1：多種自身免疫性疾病均有皮膚受累的情況，肌炎和大皰發病初期均有皮疹、疼痛、瘙癢等臨床表現？僅從皮膚表現上如何對二者進行鑒別診斷，如何與普通皮膚性疾病進行鑒別？
A1：上海交通大學醫院附屬瑞金醫院曹華教授
在皮膚科比較危重的兩類疾病中，一是大皰性皮膚病和皮肌炎。皮肌炎在皮膚科跟天皰瘡一樣，它的CMI指數很高，所以我們科室還是比較愿意收CMI指數高才能夠體現疾病的危重程度和診療難點和重點的疾病。但事實上很多的自身免疫性疾病或者結締組織病其實都有皮膚表現，包括狼瘡、皮肌炎、硬皮病甚至干燥綜合癥。因為皮膚是人體最大的器官也是最大的免疫器官，很多內臟疾病特別是一些風濕性疾病都會在皮膚上有所體現，所以強調在皮疹中找一些診斷的線索。天皰瘡和類天皰瘡的鑒別可以從皮損的特征、水皰的類型、病理的特點以及免疫熒光的模式等等都可以判斷。皮肌炎分為特征性和非特征性，而對于皮膚科醫生來說早期判斷皮肌炎的皮疹是有難度的，因為皮肌炎異質性很大，如果看到一個非常典型的雙側眶周紫紅色水腫性紅斑或Gottron癥/疹伴有肌肉損害，很容易判斷為皮肌炎。往往我們皮膚科看到的一些疾病患者是以臨床無肌病性皮肌炎為主，無肌肉病變，肌酶正常，甚至肌肉磁共振也沒有影像學改變，那這部分患者早期有些皮疹類似急性皮炎、過敏性皮炎，甚至有人診斷為狼瘡。歐蒙的肌炎抗體試劑盒在我們診斷過程中是非常重要的工具。肌炎抗體我們經常用到，在醫保范圍中的肌炎抗體不包括MDA5抗體和TIF1γ抗體，但MDA5抗體與間質性肺病，TIF1γ與腫瘤相關性大，這兩類患者肌炎抗體的檢測是非常重要的。在患者的支持和理解下，這兩個肌炎抗體對我們臨床診斷是非常重要的，不僅有助于判斷臨床表現而且能夠判斷預后，所以我覺得在臨床工作當中如果有懷疑皮肌炎或者有肌酶異常的，不管有沒有肌肉磁共振影像學的改變，都要做肌炎抗體檢查。最后，通過一個病例解答如果是皮肌炎合并大皰或者紅斑狼瘡合并大皰，對于這樣的患者怎么診斷鑒別？該病例一開始是大皰性皮肌炎，經治療后皮肌炎穩定，且無腫瘤的發生，但在后續治療過程當中出現了紅斑（主要是一些糜爛為主的紅斑），沒有真正意義上非常明顯的類似于天皰瘡尼氏征陽性的大皰和水皰，后來我們通過抗體的檢測發現這個病人是DSG1、DSG3抗體陽性，所以診斷為紅斑型的天皰瘡。
Q2：大皰病臨床上常檢測的靶抗原是 BP180/230、Dsg1/3，這幾個靶抗原的特異性和靈敏性有多少？除此之外，另外還有哪些可以應用于臨床檢測的靶抗原？
A2：浙江大學醫學院附屬第二醫院高嵩教授
診斷自身性免疫性大皰性皮膚病的實驗室檢測方法有直接免疫熒光法、間接免熒光法和酶聯免疫吸附法等，這幾種方法學都有不同的優缺點。直接免疫熒光法是診斷大皰性皮膚病的金標準，在鏡下幾乎所有的陽性標本都能夠看到表皮基底膜帶的補體C3或者是IgG的沉積，但它是一種有創的檢測方法，所以臨床開展受限，一些患者也不能夠接受，而且結果受取材部位、取材方式、制片等因素的影響容易出現假陰性。當部分結締組織病發生的時候也有表皮下的IgG和補體C3沉積的現象，容易造成假陽性的結果。間接免熒光法常以喉食管上皮或者是喉舌和鹽裂皮膚為底物來檢測自身免疫性大皰病抗體，在天皰瘡和類天皰瘡鏡下熒光模式是不同的，能夠區分表皮內或表皮下的皰病，抗體的滴度和疾病的活動性是呈正相關的。但是這種方法學不能確認具體治病的靶抗原，用鹽裂皮膚作為底物檢測基底膜抗體的敏感性相對高一些，能夠為臨床不典型的類天皰瘡、獲得性大皰性表皮性松解癥的診斷提供依據，但是耗時間較長，對操作者技術有一定的要求。間接免熒光法的缺點是標記熒光比較容易衰減、人員的經驗對抗體效價的確定有非常強烈的主觀影響，某些抗細胞表面蛋白存在非特異性抗體可以引起假陽性結果難以細致區分疾病的亞型。酶聯免疫吸附法是一種比較快速便捷重復性好且能定量的反應抗體水平的血清血檢測方法。利用天皰瘡和類天皰瘡自身抗體譜不一樣的特點，能夠區分疾病的亞型，例如在檢測抗Dsg1和3抗體能將尋常型和落葉型天皰瘡區分開，獲得性大皰性表皮松解癥的特異性抗體為Ⅶ型膠原蛋白。BP 180 和230能夠區分類天皰瘡和獲得性大皰性表皮松解癥，彌補了間接免疫法的不足；抗體的水平和疾病的活動度呈相關性，可以作為療效的觀察指標，更能夠作為治療前后的評估。但是酶聯免疫吸附法也存在假陰性的結果，例如包被的抗原位點不能夠覆蓋，治病期抗體亞型的變化，所以需要結合臨床表現和組織病理結果來診斷。在天皰瘡中抗Dsg1抗體的靈敏度和特異性分別為100%和94.7%，抗Dsg3抗體的靈敏度和特異性分別為85%和99.1%，抗BP180為97.9%和100%，抗BP230抗體的靈敏度和特異度分別為 90.3%和72.3%，兩者聯合診斷特異度為90.3%，具有比較高的靈敏性和特異性。當臨床表現比較可疑的時候推薦聯合使用多種檢測手段進行特異性診斷和鑒別診斷，需要臨床醫生綜合考慮，更好的進行臨床治療，并且進行疾病的預后評估。
Q3：部分皮肌炎患者可能會伴發間質性肺病，如果此時疊加感染可能會導致病情加重，那么臨床上如何平衡抗感染和免疫抑制劑治療？
A3：上海交通大學醫學院附屬同仁醫院劉彧教授
皮肌炎合并腫瘤和間質肺的概率大，MDA5尤甚，關于感染，首先是要確認一下是合并感染還是處于疾病活動期，可通過檢查患者的全身狀況、有無呼吸道感染的表現如咳嗽咳痰、做痰培養、病原體的檢查，以及一些新的感染指標如PCT、淀粉樣蛋白A、肝素結合蛋白等明確是否存在感染，另外，也可以通過影像學檢查區別是間質性肺病和還是感染。診斷感染的關鍵是找到病原體，是細菌、病毒還是真菌、支原體、衣原體等可以通過血培養、痰培養甚至NGS明確，明確感染后關于抗生素的使用建議避免使用廣譜抗生素，要做精準的抗感染治療。感染可能會加重原發病的活動，因此在原發病的治療上也需要進行藥物調整。這種情況下，每個患者的個體特異性對醫生來說是個考驗。總體原則就是患者是不是合并感染以及患者疾病活動度的觀察，如果感染重，疾病也活動，雙方可能都要加強治療，此時藥物的毒副作用相對也比較大，在這種情況下可以加強支持治療，包括丙球的使用，中醫的調理等。
Q4：皮肌炎的診斷標準包括：典型皮損、對稱性肌無力、血清肌酶升高、肌電圖提示肌源性損害和肌肉的活組織檢查，但是目前臨床上也會碰到不典型的皮肌炎，對于不典型的皮肌炎患者如何應對？
A4：南京市第一醫院沈敏寧教授
皮膚表現是自身免疫性疾病最常見的一種臨床表現，皮肌炎也是風濕科主診的一個疾病，對于典型的皮肌炎，典型的皮疹、肌無力、肌酶高、結合肌電圖、肌肉活檢相對來說比較容易，但在臨床上確實會碰到一些非特異性的皮膚改變，伴有發熱、無力、肺間質改變，狼瘡抗體檢測是陰性，那么臨床就會高度懷疑皮肌炎的患者，這時我們會做肌炎15項檢測，這項檢測對于不典型皮肌炎診斷有很大的幫助。比如一旦出現MDA5陽性及Ro-52陽性，風濕科大夫就能比較容易判斷出病情的進展，會對此類患者進行嚴密的監測評估，預防呼吸衰竭的發生。
沈教授在回答問題后提出了一個新的問題：在風濕病領域中，皮肌炎、狼瘡會和天皰瘡合并存在的，對于這樣的患者如果想診斷清楚，如果抗體ELISA檢測陽性，是否可以下結論還是需要做皮膚活檢？
A4：上海交通大學醫院附屬瑞金醫院曹華教授
有基礎性疾病皮肌炎或紅斑狼瘡的患者出現水皰或大皰我們怎么去鑒別？到底是疾病本身引起還是合并以水皰為表現的皮膚病？第一需要判斷水皰的性質。在皮膚科，大皰性疾病不僅僅是自身免疫性皰病，其他感染性疾病如帶狀皰疹、單純皰疹也是以水皰表現為主的，帶狀皰疹是單側分布、紅斑水皰伴有疼痛，特別是神經痛。單純皰疹發生在皮膚粘膜交界部位，口唇、外陰生殖器存在簇集性水皰，一般都有自愈傾向，但會反復發作。如果是自身免疫病引起的如大皰性皮肌炎、大皰性紅斑狼瘡，對于這樣的患者，肯定要做皮膚的活檢判斷水皰的位置，是表皮內還是表皮下，是非常有意義的。我們需要看水皰的皰壁是厚是薄，有無尼氏征。如果尼氏征陽性，有可能是大皰性紅斑狼瘡。如果是紅斑狼瘡合并藥疹，一定要做皮膚的活檢，特別是免疫熒光來判斷免疫熒光沉積的部位，大皰性紅斑狼瘡水皰往往是表皮下的而不是表皮內的，大皰性皮肌炎或大皰性紅斑狼瘡病水皰的發展和疾病的活動性是呈正相關的，如果是紅斑狼瘡合并大皰性自身免疫性皰病，往往原發病紅斑狼瘡或皮肌炎是相對比較穩定的，更側重于大皰性皮膚病是處于疾病的活動期，這個時候不僅僅通過免疫熒光、皮膚病理來鑒別位置和免疫熒光沉積的部位，還要通過結合自身的抗體如BP180、BP230、Dsg1、Dsg3鑒別是原發病還是在原發病的基礎上比較穩定的繼發的或者合并的自身免疫性皰病。除了感染性的、自身免疫性的、合并的自身免疫病皰病還需要注意藥疹，目前藥疹在皮肌炎和狼瘡出現概率不是很低。另外還要關注一些疫苗、靶向藥物使用過程中也會出現以水皰為主的特殊類型的藥疹。在未來對于藥疹的疾病譜也會發生改變，藥疹有的潛伏期很長，需要注意。
A4：杭州第三人民醫院沈宏教授
臨床上會碰到結締組織病特別是皮肌炎紅斑狼瘡繼發大皰性疾病，對于大皰性皮肌炎來說，臨床上一定要當心，如果患者紅斑非常明顯，而且有大皰的皮疹，很可能有惡性腫瘤的產生。我們對于大皰性皮肌炎或者惡性紅斑或紅斑非常明顯者，一定要行腫瘤篩查，短期內沒發現需要3個月到半年再復查，特別是鼻咽癌的篩查。一些是大皰性LE從病理上來說與一般的尋常型天皰瘡、類天皰瘡細胞的浸潤完全不一樣，它是以中性粒細胞為主，而且在真皮乳頭上面也有基底膜帶的沉積，但除了基底膜帶的沉積外，血管周圍也有沉積，此類患者還要回歸臨床，一般都是活動性的SLE。當然，在臨床中也有兩者兼有的，像紅斑性天皰瘡，大概20%左右的患者是可以兼有基底膜帶IgG的沉積，這種患者臨床需要隨訪，有的ANA、dsDNA檢測也可能陽性。我們發現獲得性大皰性表皮松解癥患者越來越多，其靶抗原可能與皮肌炎是相同的，皮肌炎紫外線照射以后有些患者可能有類天皰瘡的發生，可能是抗原釋放以后有一些共同的致病基因。無論是皮肌炎還是類天皰瘡，最后的致病基因可能都是補體的激活引起的。
最后林進主任對本期風濕月月壇進行了總結，同時非常感謝歐蒙公司為我們提供這個學術交流平臺，讓大家對皮膚相關自身免疫性疾病有了進一步的了解和收獲。
腎病月月壇（第10期）膜性腎病的流行病學與研究歷程 
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